2018-02-28 fwcomd 阜外精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
【Nature Medicine 專(zhuān)題評(píng)論】腫瘤的治療已實(shí)現(xiàn)針對(duì)不同個(gè)體因人而異，量體裁衣式的精準(zhǔn)醫(yī)療，然而，心血管領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施仍處于起步階段。隨著我們對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制及新型治療方式選擇的不斷理解，在心血管領(lǐng)域?qū)嵭袀€(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代已經(jīng)到來(lái)！
心血管疾病遺傳學(xué)研究在發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)中已取得了重要成果。例如，具有編碼運(yùn)輸PCSK9蛋白的基因失活突變的人，其心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很低，據(jù)此研發(fā)出靶向于這種蛋白質(zhì)的治療抗體。但是，基于不同個(gè)體基因型或生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)對(duì)心血管疾病患者進(jìn)行個(gè)性化治療的應(yīng)用，目前只有少數(shù)幾種方法具有臨床意義。
受基因多態(tài)性影響的心血管藥物主要有華法林和氯吡格雷。對(duì)華法林而言，患者的服用的最佳劑量標(biāo)準(zhǔn)部分取決于該藥物的分子靶標(biāo)基因VKORC1和藥效調(diào)控基因CYP2C9的多態(tài)性；對(duì)氯吡格雷而言，編碼CYP2C19酶的基因多態(tài)性影響藥效。遺傳變異也會(huì)影響調(diào)節(jié)血脂類(lèi)藥物的反應(yīng)。例如，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLCO1B1的遺傳多態(tài)性是肌?。ㄍ☆?lèi)藥物的嚴(yán)重副作用）的危險(xiǎn)因素。藥物達(dá)塞曲匹可通過(guò)抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）來(lái)提高高密度脂蛋白（HDL）的水平。雖然達(dá)塞曲匹和其他CETP抑制劑在臨床試驗(yàn)中不盡人意，但回顧性分析表明，達(dá)塞曲匹可能對(duì)編碼腺苷酸環(huán)化酶9基因特定基因型的個(gè)體更有益，檢驗(yàn)這一假說(shuō)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
反映個(gè)體炎癥狀態(tài)的C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平作為一種基于血液的生物標(biāo)志物，正在成為預(yù)測(cè)心肌梗塞治療效果的重要參數(shù)。他汀類(lèi)藥物最初用于降低低密度脂蛋白的水平，但其本身也具有抗炎作用。他汀類(lèi)藥物對(duì)低密度脂蛋白水平正常但CRP水平高的患者確有療效，這也驗(yàn)證了他的抗炎效果。運(yùn)用這一理念，最近一項(xiàng)用抗體阻斷炎性細(xì)胞因子IL-1b的臨床試驗(yàn)表明，針對(duì)性的抗炎藥物可以預(yù)防高血CRP水平的個(gè)體發(fā)生心臟不良事件。 其抗體卡那制劑的效價(jià)與其降低血液CRP水平的能力相關(guān)，這表明只有具有高CRP水平的患者可能從這種治療中受益。
卡那制劑的成功應(yīng)用也為最近發(fā)現(xiàn)的炎癥與血細(xì)胞老化之間的關(guān)聯(lián)的開(kāi)辟了不同類(lèi)型的患者分層策略。 隨著年齡的增長(zhǎng)，造血干細(xì)胞發(fā)生突變，會(huì)導(dǎo)致突變血細(xì)胞不斷積累。 這種現(xiàn)象被稱(chēng)為克隆性血細(xì)胞生成，是白血病和心臟病的風(fēng)險(xiǎn)因素。 最近的研究表明，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是由于突變血細(xì)胞的炎性升高，包括IL-1b產(chǎn)量增加。 事實(shí)上，由克隆性造血功能引起的炎癥加劇可能部分解釋了為什么年齡是心臟病發(fā)生的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素。 根據(jù)這一思路，具有高水平克隆血細(xì)胞生成的患者（如通過(guò)血細(xì)胞的突變分析所檢測(cè)的）更有可能從用抗炎劑治療中獲益。
另一個(gè)新興領(lǐng)域是腸道微生物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。例如，腸道中特定類(lèi)型的細(xì)菌利用特定飲食成分可以產(chǎn)生促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化或血栓形成的化合物。開(kāi)發(fā)微生物組靶向治療，就可以對(duì)個(gè)體的微生物組進(jìn)行分析以指導(dǎo)選擇治療方式。
新型血液生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)（不僅僅是脂蛋白和CRP水平）也可能開(kāi)辟精準(zhǔn)治療的新途徑。值得注意的是，最近的證據(jù)表明，血液中高水平的神經(jīng)酰胺（一種脂質(zhì)）可能與心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)激發(fā)對(duì)降低神經(jīng)酰胺水平療法的探索。
心血管疾病的藥物開(kāi)發(fā)極具挑戰(zhàn)性——臨床試驗(yàn)通常需要大量患者長(zhǎng)期服用，并且對(duì)不良副作用的耐受性非常低。較其他生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域而言，這些情況明顯阻礙了新藥開(kāi)發(fā)的步伐。然而，最近關(guān)于疾病發(fā)病機(jī)制及新型治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，對(duì)心血管領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用具有重要意義，可為不同患者提供更多種有效的治療方案。
參考文獻(xiàn)：Taking personalized medicine to heart. Nature Medicine 24, 113 (2018)