阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨時(shí)間推移呈不可逆性進(jìn)展，是老年人失能和死亡的主要原因之一，對(duì)家庭及社會(huì)構(gòu)成巨大負(fù)擔(dān)。中國(guó)年齡≥60歲老年人中，AD患病率為3.9%，相當(dāng)于有983萬(wàn)患有AD。1月9日，據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局消息，全球首款A(yù)D靶向藥「侖卡奈單抗」在中國(guó)獲批，適應(yīng)癥為治療由AD引起的輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。近期已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市。
來(lái)源于NMPA官網(wǎng)
倉(cāng)卡奈單抗簡(jiǎn)介
侖卡奈單抗是美國(guó)食品藥品管理局（FDA）2023年1月批準(zhǔn)的有史以來(lái)第二種治療AD的藥物，是全球首個(gè)針對(duì)AD病因源頭的突破性靶向藥物，旨在從根本上解決病因，減緩認(rèn)知能力下降。在開(kāi)始治療之前，確認(rèn)存在β淀粉樣蛋白(Aβ)病理。建議劑量為10mg/kg，必須稀釋(250mL 0.9%氯化鈉注射液)，通過(guò)末端低蛋白結(jié)合0.2微米在線過(guò)濾器，靜脈輸注約1小時(shí)；每?jī)芍芤淮?。?jù)此測(cè)算，一個(gè)體重為60千克的患者需要的藥量為600mg，約3瓶藥物，單次使用花費(fèi)約7500元，月治療費(fèi)用約為1.5萬(wàn)元，年治療費(fèi)用約18萬(wàn)元。
樂(lè)意保®（侖卡奈單抗）
侖卡奈單抗作用機(jī)制
侖卡奈單抗使用前需要評(píng)估
評(píng)估患者是否適合用侖卡奈單抗，以下為其評(píng)估步驟：
①患者有認(rèn)知下降癥狀，并通過(guò)神經(jīng)心理評(píng)估確定是早期患者，侖卡奈單抗對(duì)認(rèn)知功能完全正?；?AD 晚期患者無(wú)效；
②病史、體格檢查、血液和頭顱磁共振（MRI）檢測(cè)提示認(rèn)知障礙可能是AD引起的，并排除其它禁忌癥；
③通過(guò)腦正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）或腦脊液檢測(cè)確診AD；
④ApoE基因型檢測(cè)評(píng)估副作用風(fēng)險(xiǎn)
ApoE ε4 等位基因純合子患者的淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（Amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）發(fā)生率高于該基因雜合子和未攜帶該基因的患者，包括有癥狀、嚴(yán)重和重度ARIA。處方信息指出，在開(kāi)始進(jìn)行治療之前應(yīng)進(jìn)行 ApoE ε4 基因檢測(cè)，以了解發(fā)生 ARIA 的風(fēng)險(xiǎn)。
ApoE基因型與ARIA的相關(guān)性
現(xiàn)有研究表明，ApoE基因突變是散發(fā)型或晚發(fā)型阿爾茨海默?。↙OAD）當(dāng)前最明確的遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素[1]。人類ApoE基因存在3種多態(tài)等位基因——ε2、ε3和ε4，其全球人群頻率分別為8.4%、77.9%和13.7%。然而，值得注意的是，在AD患者中ε4等位基因的頻率顯著增加至40%。多項(xiàng)研究證明，當(dāng)發(fā)生ApoE ε4雜合突變（攜帶1個(gè)ApoE ε4等位基因）時(shí)，AD風(fēng)險(xiǎn)可增加至2-3倍；而發(fā)生ApoE ε4純合突變（攜帶2個(gè)ApoE ε4等位基因）時(shí)，AD風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)一步增加至8-12倍[2-4]。無(wú)獨(dú)有偶，ApoE基因突變對(duì)使用阿爾茨海默病單抗藥-侖卡奈單抗后發(fā)生ARIA的風(fēng)險(xiǎn)也有重要影響。在CLARITY AD試驗(yàn)中，68.9%的患者攜帶至少一個(gè)ApoE ε4等位基因，其中53.1%的患者為ApoE ε4雜合子，15.8%為ApoE ε4純合子[5]。如表1所示[5]，ApoE ε4攜帶者（尤其是純合子）發(fā)生ARIA-E、有癥狀的ARIA-E和ARIA-H的風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，ApoE4攜帶者發(fā)生腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥/淀粉樣β蛋白相關(guān)血管炎（Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation/amyloid beta-related angiitis, CAA-ri/ABRA）的風(fēng)險(xiǎn)也增加，而CAA-ri/ABRA同時(shí)又是ARIA的危險(xiǎn)因素[6]。
ApoE基因型與AD的相關(guān)性
研究表明，ApoE基因的不同等位基因與AD之間存在關(guān)聯(lián)。擁有ApoE ε4等位基因的人患上AD的風(fēng)險(xiǎn)較高，而ApoE ε2等位基因則與較低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。ApoE ε3則處于中間地位。
ApoE基因的多態(tài)性影響著不同個(gè)體患AD的差異。研究表明，ApoE ε4基因型人群患病年齡可能提前近20年。因此，通過(guò)ApoE基因檢測(cè)能夠預(yù)測(cè)患者AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且能夠?qū)Ω唢L(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行及早地干預(yù)，避免該類疾病的發(fā)生。
《Nature Medicine》上發(fā)表了一篇重要論文，將ApoE 推到一個(gè)更重要的地位。該研究揭示了攜帶兩個(gè)ApoE ε4等位基因?qū)€(gè)體AD起到的獨(dú)特作用。研究結(jié)果表明，ApoE ε4等位基因不僅是AD的風(fēng)險(xiǎn)基因，更應(yīng)被視為一種致病基因。ApoE ε4純合完全滿足遺傳性AD的三大主要特征，即近乎完全的疾病外顯率、癥狀發(fā)作年齡的可預(yù)測(cè)性、病理/生物標(biāo)志物/臨床表現(xiàn)的可預(yù)測(cè)變化。
總 結(jié)
阿爾茨海默病新藥不斷上市，為疾病治療帶了新的希望。伴隨著藥物上市，各種AD檢測(cè)技術(shù)也在不斷走進(jìn)大眾視野。其中基因檢測(cè)能為這類患者的臨床診療提供強(qiáng)有力的支持，在輔助診斷、患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、用藥安全等多環(huán)節(jié)發(fā)揮多種多樣的價(jià)值。芝友醫(yī)療的ApoE基因檢測(cè)試劑，為阿爾茨海默病的輔助診斷，用藥安全添磚加瓦，為共同防治AD貢獻(xiàn)力量！
參考文獻(xiàn)：
[1] Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy [published correction appears in Nat Rev Neurol. 2013. doi: 10.1038/nmeurol.2013.32. Liu, Chia-Chan [corrected to Liu, Chia-Chen]]. 2013;9(2):106-118.
[2] Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA. 1997;278(16):1349-1356.
[3] Slooter AJ, Cruts M, Hofman A, et al. The impact of APOE on myocardial infarction, stroke, and dementia: the Rotterdam Study. Neurology. 2004;62(7):1196-1198. doi:10.1212/01.wnl.0000118302.66674.e1.