1. 定義
雙打擊淋巴瘤( double hit lymphoma，DHL) 是一類高侵襲性 B 細(xì)胞淋巴瘤，其細(xì)胞遺傳學(xué)特征為伴有 MYC 和 BCL2 基因重排，或者 MYC 和 BCL6 基因重排。如果同時(shí)具有 MYC、BCL2 和 BCL6 基因重排，則為三打擊淋巴瘤( triple hit lymphoma，THL)。
WHO將雙打擊/三打擊淋巴瘤單獨(dú)列為“高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤,伴MYC、BCL2和BCL6重排”，其特性介于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和Burkitt淋巴瘤之間。
CSCO淋巴瘤診療指南2021版中“高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤”截圖
2. 基因簡(jiǎn)介
MYC 基因(特指 c-MYC)定位于 8 號(hào)染色體，它編碼的 MYC 蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化及惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。正常狀態(tài)下，MYC 基因的調(diào)控是一種非腫瘤性調(diào)控。生長因子通過激活 MYC 的增強(qiáng)子區(qū)域進(jìn)而激活 MYC 基因表達(dá)。在腫瘤狀態(tài)下，MYC 基因的調(diào)控出現(xiàn)異常，可以通過染色體易位、基因突變、基因拷貝數(shù)變異導(dǎo)致 MYC 蛋白過表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞失控性生長。
BCL2基因位于 18 號(hào)染色體上，是一種原癌基因，主要發(fā)揮抗凋亡作用。BCL2基因過度表達(dá)并不影響細(xì)胞增殖和加速細(xì)胞分裂，而是作為抗凋亡因子抑制線粒體的凋亡，通過延長腫瘤細(xì)胞生存使細(xì)胞發(fā)生惡變。
BCL6基因是位于染色體3q27的一個(gè)原癌基因，為 DLBCL 最常見的基因異常。BCL6涉及抑制細(xì)胞分化和促進(jìn)細(xì)胞增殖。異常表達(dá)BCL6 可直接調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖和凋亡，促進(jìn)腫瘤生長導(dǎo)致生發(fā)中心衍生的B 細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的過度增生。
3.雙打擊淋巴瘤的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)
近年來的研究表明，DHL的發(fā)生率或檢出率有所上升。有研究采用FISH的方法檢測(cè)了303例初治的DLBCL，發(fā)現(xiàn)MYC基因重排的發(fā)生率為14%，其中11%為MYC/BCL2的 DHL，還有3%為THL。
在臨床表現(xiàn)方面，MYC/BCL2 雙打擊淋巴瘤的發(fā)病年齡通常較大，男性多見，少數(shù)患者既往有濾泡性淋巴瘤的病史。
4.MYC、BCL2、BCL6基因FISH檢測(cè)在臨床診療中的應(yīng)用
① 診斷淋巴瘤類型
DHL的病理組織學(xué)形態(tài)上無特殊改變，根據(jù)WHO的定義，只有通過分子遺傳學(xué)檢測(cè) MYC和 BCL2／BCL6基因的易位才能診斷為 DHL／THL，目前FISH 檢測(cè)是國內(nèi)各大醫(yī)院檢測(cè)DHL／THL 的主要手段，雙色分離探針或融合探針均可使用。
MYC基因重排是Burkitt淋巴瘤特征性的基因改變，80%涉及IGH基因?qū)е乱孜?t(8;14)(q24;q32)。Burkitt淋巴瘤往往具有單獨(dú)的MYC基因重排，而DLBCL 和還可發(fā)生BCL2、BCL6、CCND1等基因的易位。
BCL2原癌基因涉及t(14;18) (q32;q21)相互易位，導(dǎo)致與IGH基因發(fā)生融合，在約80%～85%的濾泡性淋巴瘤中會(huì)發(fā)生BCL2/IGH重排。
在DLBCL中，BCL6基因可與多種基因發(fā)生相互易位，發(fā)生率為20-40%；在濾泡性淋巴瘤中發(fā)生率為5-15%。
② 判斷淋巴瘤患者預(yù)后
研究表明，DHL的預(yù)后極差，中位生存期介于0.2~1.5年。有研究對(duì)經(jīng)治療（R-CHOP方案：利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）后的DLBCL患者治療結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，DHL的中位生存期僅為13個(gè)月，顯著低于非DHL的DLBCL(95個(gè)月)。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為可能是MYC和BCL2基因改變的協(xié)同機(jī)制所致，使得DHL的侵襲性較強(qiáng)，對(duì)于免疫化療的敏感性欠佳。
多數(shù)DHL患者表現(xiàn)為病期晚，因此DHL的國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)通常較高(高中危和高危)。
DHL/THL目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，最佳治療方案的確定仍需大樣本、前瞻性的臨床研究，以加深對(duì)DHL的認(rèn)識(shí)與了解，從而為今后針對(duì)這一類型的淋巴瘤精準(zhǔn)個(gè)體化治療奠定基礎(chǔ)。
結(jié) 語
DHL臨床行為具有高度侵襲性，化療效果差，無論是否積極治療，中位生存期僅0.2～1.5年。因此加強(qiáng)對(duì)雙打擊彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的認(rèn)識(shí)有利于指導(dǎo)臨床治療和對(duì)預(yù)后的判斷。